Mặc dù thuật ngữ Đệ Nhất Phu nhân đã dược dùng từ trước, việc sử dụng danh hiệu này cho người phối ngẫu của người đứng đầu ngành hành pháp là một phát kiến của người Mỹ.

Trong thời kỳ lập quốc, không có sự đồng thuận cho danh hiệu dành cho vợ của tổng thống. Nhiều Đệ Nhất Phu nhân trong giai đoạn này thường cho biết họ thích được gọi theo những cách khác nhau ví dụ như "Phu nhân", "Hoàng hậu", "Bà Tổng thống". Martha Washington thường được nhắc đến như là "Quý bà Washington".

Theo truyền thuyết, Dolley Madison là người đầu tiên được gọi là Đệ Nhất Phu nhân, vào năm 1849, trong bài điếu văn của Tổng thống Zachary Taylor đọc trong tang lễ của bà. Song không có văn kiện nào về bài điếu văn này còn được lưu giữ đến ngày hôm nay.

Khoảng giữa năm 1849 và 1877, danh hiệu này được dùng trong các nhóm xã hội tại Washington, D. C., chứng từ lâu đời nhất được lưu giữ là dòng nhật ký ghi ngày 3 tháng 11 năm 1863 của William Howard Russell, khi ông nhắc đến những mẫu chuyện về "vị Đệ Nhất Phu nhân của đất nước".

Danh hiệu Đệ Nhất Phu nhân lần đầu được thừa nhận trên cả nước là vào năm 1877, khi một nhà báo, Mary Clemmer Ames, nhắc đến Lucy Webb Hayes như là "Đệ Nhất Phu nhân của đất nước" lúc đang tường thuật lễ nhậm chức của Rutherford B. Hayes. Hayes rất được yêu thích, do đó những bài tường thuật thường xuyên về các hoạt động của bà giúp quảng bá danh hiệu này rộng khắp Washington.

Năm 1911, một vở hài kịch nổi tiếng của nhà soạn kịch Charles Nirdlinger có tên "Đệ Nhất Phu nhân của Đất nước" giúp gắn kết danh hiệu này với công luận, và vào năm 1934, xuất hiện trong từ điển.

Trong chính quyền, Đệ Nhất Phu nhân Hoa Kỳ đôi khi được gọi tắt là "FLOTUS" (chữ đầu của cụm từ tiếng Anh "First Lady of the United States"), tương tự với cách gọi tắt dành cho Tổng thống Hoa Kỳ là POTUS.